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Des chercheurs ont découvert que des molécules de mucus peuvent prévenir les infections fongiques

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PARIS, 11 juil. (Bénin Actu) –

Selon la revue Nature Chemical Biology, des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT), aux , ont identifié des composants du mucus capables d’interagir avec le Candida albicans et de l’empêcher de provoquer une infection. Ces molécules, appelées glycanes, sont l’un des principaux composants des mucines, les polymères gélifiants qui constituent le mucus.

Le « Candida albicans » est une levure qui vit couramment dans le tube digestif et la bouche de l’homme, ainsi que dans les organes urinaires et reproducteurs. Il ne provoque généralement pas de maladie chez son hôte, mais dans certaines conditions, il peut se transformer en une forme nuisible. La plupart des infections à Candida ne sont pas mortelles, mais l’infection systémique, qui touche le sang, le cœur et d’autres parties du corps, peut être fatale.

Les mucines contiennent de nombreux glycanes différents, qui sont des molécules de sucre complexes. Selon Katharina Ribbeck, professeur Andrew et Erna Viterbi au MIT, un nombre croissant de recherches suggère que les glycanes peuvent se spécialiser pour aider à maîtriser des agents pathogènes spécifiques, non seulement Candida albicans, mais aussi d’autres agents pathogènes tels que Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus.

« L’image qui se dessine est que le mucus présente une vaste bibliothèque de petites molécules contenant de nombreux inhibiteurs de virulence contre toutes sortes de pathogènes problématiques, prêts à être découverts et exploités », explique Ribbeck, qui a dirigé le groupe de recherche.

L’exploitation de ces mucines pourrait aider les chercheurs à concevoir de nouveaux médicaments antifongiques ou à rendre les champignons pathogènes plus sensibles aux médicaments existants. Il existe actuellement peu de médicaments de ce type, et certains types de champignons pathogènes ont développé une résistance à leur égard.

Au cours de la dernière décennie, Ribbeck et ses collègues ont découvert que le mucus, loin d’être un déchet inerte, joue un rôle actif dans le contrôle des microbes potentiellement dangereux. Dans le mucus qui recouvre une grande partie du corps, on trouve des communautés densément peuplées de différents microbes, dont beaucoup sont bénéfiques mais d’autres nuisibles.

Le « Candida albicans » est l’un des microbes qui peuvent être nuisibles s’ils ne sont pas maîtrisés, provoquant des infections de la bouche et de la gorge connues sous le nom de muguet, ou des mycoses vaginales. Ces infections sont généralement résolues par des médicaments antifongiques, mais les infections invasives à « Candida albicans » dans la circulation sanguine ou les organes internes, qui peuvent survenir chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli, ont un taux de mortalité pouvant atteindre 40 %.

Les travaux antérieurs de M. Ribbeck ont montré que les mucines peuvent empêcher les cellules de « Candida albicans » de passer de leur forme ronde de levure à des filaments multicellulaires appelés hyphes, qui sont la version nuisible du microbe. Les hyphes peuvent sécréter des toxines qui endommagent le système immunitaire et les tissus sous-jacents, et sont également essentiels à la formation de biofilms, une caractéristique de l’infection.

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La plupart des infections à « Candida » sont le résultat de biofilms pathogènes, qui sont intrinsèquement résistants au système immunitaire de l’hôte et aux traitements antifongiques, ce qui pose des problèmes cliniques importants pour le traitement », explique M. Takagi.

Dans le mucus, les cellules de levure continuent de se développer et de prospérer, mais ne deviennent pas pathogènes. Ces agents pathogènes ne semblent pas causer de dommages chez les personnes en bonne santé », explique M. Ribbeck. Il y a quelque chose dans le mucus qui a évolué au cours de millions d’années et qui semble tenir les agents pathogènes à distance.

Les mucines sont constituées de centaines de glycanes attachés à un long squelette protéique pour former une structure en forme de brosse. Dans cette étude, Ribbeck et ses étudiants voulaient savoir si les glycanes pouvaient désarmer le « Candida albicans » par eux-mêmes, séparément du squelette de la mucine, ou si la molécule de mucine entière était nécessaire.

Après avoir séparé les glycanes du squelette, les chercheurs les ont exposés au « Candida albicans » et ont constaté que ces assemblages de glycanes pouvaient empêcher le « Candida » unicellulaire de former des filaments. Ils pourraient également supprimer l’adhésion et la formation de biofilms, et modifier la dynamique de l’interaction de Candida albicans avec d’autres microbes. C’était vrai pour les glycans de mucine de la salive humaine et du mucus gastrique et intestinal animal.

Il est très difficile d’isoler des glycanes individuels à partir de ces collections. C’est pourquoi les chercheurs du groupe de Rachel Hevey, associée de recherche à l’université de Bâle, en Suisse, ont synthétisé six glycanes différents qui sont les plus abondants sur les surfaces muqueuses, et les ont utilisés pour vérifier si des glycanes individuels peuvent désarmer le « Candida albicans ».

« Les glycans individuels sont presque impossibles à isoler à partir d’échantillons de muqueuses avec les technologies actuelles », explique M. Hevey. La seule façon d’étudier les caractéristiques des glycanes individuels est de les synthétiser, ce qui implique des procédures chimiques extrêmement compliquées et longues.

Elle et ses collègues font partie d’un petit nombre de groupes de recherche dans le monde qui développent des méthodes pour synthétiser ces molécules complexes.

Les tests effectués dans le laboratoire de Ribbeck ont révélé que chacun de ces glycanes présentait au moins une certaine capacité à arrêter la filamentation à lui seul, et certains étaient aussi puissants que les collections de glycanes multiples que les chercheurs avaient précédemment testées.

Une analyse de l’expression génétique de « Candida » a permis d’identifier plus de 500 gènes qui sont régulés à la hausse ou à la baisse à la suite d’interactions avec des glycanes. Il s’agissait non seulement des gènes impliqués dans la formation des filaments et des biofilms, mais aussi d’autres fonctions telles que la synthèse des acides aminés et d’autres fonctions métaboliques. Un grand nombre de ces gènes semblent être contrôlés par un facteur de transcription appelé NRG1, un régulateur principal qui est activé par les glycanes.

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« Les glycanes semblent vraiment exploiter les voies physiologiques et reconnecter ces microbes », explique M. Ribbeck. Il s’agit d’un vaste ensemble de molécules qui favorisent la compatibilité des hôtes.

Les analyses effectuées dans le cadre de cette étude ont également permis aux chercheurs de relier des échantillons de mucine spécifiques aux structures de glycanes qu’ils contiennent, ce qui devrait leur permettre d’explorer plus avant la corrélation entre ces structures et les comportements microbiens, explique Micheal Tiemeyer, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l’université de Géorgie, aux États-Unis.

« Grâce à des méthodes glycomiques de pointe, nous avons commencé à définir de manière exhaustive la richesse de la diversité des glycanes de la mucine et à annoter cette diversité en motifs qui ont des implications fonctionnelles pour l’hôte et le microbe », explique-t-il.

Cette étude, combinée aux travaux antérieurs de Ribbeck sur Pseudomonas aeruginosa et aux études en cours sur le « Staphylococcus aureus » et le « Vibrio cholerae », suggère que différents glycanes sont spécialisés pour inactiver différents types de microbes.

Il espère qu’en exploitant cette variété de glycanes, les chercheurs pourront mettre au point de nouveaux traitements ciblés pour différentes maladies infectieuses. Par exemple, les glycanes pourraient être utilisés pour stopper une infection à Candida ou contribuer à la sensibiliser aux médicaments antifongiques existants en brisant les filaments qu’ils forment à l’état pathogène.

« Les glycanes à eux seuls peuvent potentiellement inverser une infection et convertir le Candida en un état de croissance moins nocif pour l’organisme », explique M. Ribbeck. Ils peuvent également sensibiliser les microbes aux antifongiques parce qu’ils les individualisent, ce qui les rend plus facilement accessibles aux cellules immunitaires.

M. Ribbeck travaille maintenant avec des collaborateurs spécialisés dans l’administration de médicaments afin de trouver des moyens d’administrer les glucanes de mucine à l’intérieur du corps ou sur des surfaces telles que la peau. Il a également plusieurs études en cours sur la façon dont les glycanes affectent une variété de microbes différents. « Nous nous déplaçons à travers différents pathogènes, apprenant à exploiter cet incroyable ensemble de molécules régulatrices naturelles », annonce-t-il.

« Je suis très enthousiasmée par ces nouveaux travaux car je pense qu’ils ont des implications importantes pour le développement de nouvelles thérapies antimicrobiennes à l’avenir », déclare Clarissa Nobile, professeur associé de biologie moléculaire et cellulaire à l’université de Californie. Si nous trouvons le moyen de délivrer ou d’augmenter de manière thérapeutique ces glycans de mucine protecteurs dans la couche muqueuse humaine, nous pourrions potentiellement prévenir et traiter les infections chez l’homme en maintenant les micro-organismes dans leurs formes commensales.

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