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L’identification de 75 facteurs de risque génétiques ouvre de nouvelles perspectives sur la maladie d’Alzheimer

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PARIS, 5 avr. (Bénin Actu) –

Des chercheurs d’Europe, des États-Unis et d’Australie ont identifié 75 régions du génome associées à la maladie d’Alzheimer. Quarante-deux de ces régions sont nouvelles, c’est-à-dire qu’elles n’avaient encore jamais été impliquées dans la maladie. Les résultats, publiés dans la revue Nature Genetics, apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes biologiques en jeu et ouvrent de nouvelles voies en matière de traitement et de diagnostic.

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus courante de démence. C’est une maladie complexe et multifactorielle, qui se développe généralement après l’âge de 65 ans, et qui a une forte composante génétique. On pense que la plupart des cas sont dus à l’interaction de différents facteurs de prédisposition génétique avec des facteurs environnementaux.

L’identification des facteurs de risque génétiques de la maladie d’Alzheimer est essentielle si nous voulons améliorer notre compréhension et notre traitement de la maladie d’Alzheimer. Les progrès de l’analyse du génome humain, ainsi que les études d’association à l’échelle du génome, permettent des avancées importantes dans ce domaine.

Bien que les connaissances sur la maladie continuent de s’améliorer, il n’existe actuellement aucun remède. Les médicaments disponibles visent principalement à ralentir le déclin cognitif et à réduire certains troubles du comportement. Pour mieux comprendre les origines de la maladie, l’un des principaux défis de la recherche est de mieux caractériser ses facteurs de risque génétiques, d’identifier les processus physiopathologiques en jeu et de proposer ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille (France) ont mené une étude d’association pangénomique (GWAS) sur le plus grand groupe de patients atteints de la maladie d’Alzheimer jamais créé, sous la coordination du directeur de recherche de l’Inserm, Jean-Charles Lambert.

Elle a également compté sur la Biobanque européenne Alzheimer et démence (EADB), avec la direction des centres en Espagne par Ace Alzheimer Center Barcelona, une entité dédiée au diagnostic, au traitement et à la recherche sur la maladie d’Alzheimer, et avec la participation de la Fondation CIEN (Centre de recherche sur les maladies neurologiques).

Les deux centres sont les promoteurs du consortium national de génétique de la démence GR@ACE (Genome Research at Ace) / DEGESCO, une initiative qui réunit les principaux centres nationaux et s’articule dans le cadre de CIBERNED (le réseau de recherche biomédicale sur les maladies neurodégénératives auquel appartiennent 35 des chercheurs qui ont développé l’étude).

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Le Dr Pascual Sánchez Juan, directeur scientifique de la Fondation CIEN, a souligné le rôle du consortium DEGESCO, notant que les travaux « représentent une étape importante non seulement dans la connaissance des causes de la maladie, mais aussi dans l’utilisation de ces informations en clinique et vers la mise en place d’une médecine de précision ».

« Les systèmes de notation du risque génétique et les nouvelles avancées en matière de marqueurs sanguins et de « marqueurs numériques » constitueront un tournant dans le diagnostic et le traitement de ces maladies, permettant une plus grande précision et une initiation plus précoce des interventions thérapeutiques. Ce sont des axes de recherche prioritaires pour la Fondation CIEN, l’ACE et DEGESCO », ajoute-t-il.

Pour sa part, le Dr Adolfo López de Munain, neurologue clinicien et directeur scientifique de CIBERNED, considère que ce travail « reflète le potentiel scientifique des groupes de recherche lorsqu’ils se réunissent pour poursuivre un objectif commun et, d’autre part, identifie des indices physiopathologiques en relation avec la maladie qui pourraient indiquer de nouvelles stratégies thérapeutiques sur des bases communes avec d’autres maladies du système nerveux central ».

ANALYSE DU GÉNOME ENTIER

Stimulées par les progrès de l’analyse du génome, ces études consistent à analyser l’ensemble du génome de dizaines de milliers ou de centaines de milliers d’individus, sains ou malades, dans le but d’identifier les facteurs de risque génétiques associés à des aspects spécifiques de la maladie.

Grâce à cette méthode, les scientifiques ont pu identifier 75 régions (loci) du génome associées à la maladie d’Alzheimer, dont 42 n’avaient pas encore été impliquées dans la maladie. « Suite à cette importante découverte, nous avons caractérisé ces régions pour leur donner un sens par rapport à nos connaissances cliniques et biologiques, et ainsi mieux comprendre les mécanismes cellulaires et les processus pathologiques en jeu », explique M. Lambert.

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux sont déjà bien documentés : l’accumulation de peptides bêta-amyloïdes et la modification de la protéine Tau, dont on trouve des agrégats dans les neurones.

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Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont confirmé l’importance de ces processus pathologiques. Leur analyse de différentes régions du génome confirme que certaines sont impliquées dans la production de peptides amyloïdes et la fonction de la protéine Tau.

Par ailleurs, ces analyses révèlent également qu’un dysfonctionnement de l’immunité innée et de l’action de la microglie (cellules immunitaires présentes dans le système nerveux central qui jouent un rôle de « collecteur de déchets » en éliminant les substances toxiques) est en cause dans la maladie d’Alzheimer.

Enfin, cette étude montre pour la première fois que la voie de signalisation dépendante du facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-alpha) est impliquée dans la maladie.

Ces résultats confirment et élargissent nos connaissances sur les processus pathologiques impliqués dans la maladie et ouvrent de nouvelles voies à la recherche thérapeutique. Ils confirment par exemple l’utilité de : mener des essais cliniques de thérapies ciblant la protéine précurseur de l’amyloïde, poursuivre les recherches sur les cellules microgliales initiées il y a quelques années, et cibler la voie de signalisation du TNF-alpha.

Sur la base de leurs résultats, les chercheurs ont également conçu un score de risque génétique permettant de mieux évaluer quels patients souffrant de troubles cognitifs développeront, dans les trois ans suivant la manifestation clinique, la maladie d’Alzheimer.

« Bien que cet outil ne soit pas du tout destiné à être utilisé dans la pratique clinique à l’heure actuelle, il pourrait être très utile dans la mise en place d’essais thérapeutiques pour catégoriser les participants en fonction de leur risque et améliorer l’évaluation des médicaments testés », explique Mme Lambert.

Afin de valider et d’étendre leurs résultats, l’équipe souhaite maintenant poursuivre ses recherches dans un groupe encore plus important. Au-delà de cette caractérisation complète des facteurs génétiques de la maladie d’Alzheimer, l’équipe développe également de nombreuses approches de biologie cellulaire et moléculaire pour déterminer leur rôle dans son développement.

En outre, étant donné que les recherches génétiques ont été menées principalement dans les populations caucasiennes, l’une des considérations pour l’avenir sera de mener le même type d’études dans d’autres groupes afin de déterminer si les facteurs de risque sont les mêmes d’une population à l’autre, ce qui renforcerait leur importance dans le processus pathophysiologique.

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